Gimnazija skaičiuoja savo istoriją nuo 1919  m., kai buvo įsteigta Švietimo ministerijos Pirmoji Kauno vidurinė mokykla, o  nuo 1936  m. ji tapo Kauno 4-ąją valstybine gimnazija. Visą prieškario laikotarpį svarbiausia mokyklos problema buvo patalpos. Tik susikūrus mokyklai ji glaudėsi Kauno „Aušros“ gimnazijos patalpose Vilniaus gatvėje. Mokykla galėjo veikti tik popietinėmis valandomis. Tai kėlė sunkumų, nes po karo nebuvo tiltų per Nemuną  ir dalis mokinių iš Aleksoto ar  Fredos  į pamokas  atplaukdavo valtimis. Patalpų šeimininkai nebuvo svetingi- kėlė reikalavimus, reikalavo išsikraustyti. Mokyklos tėvai ir mokytojai nuolat kėlė patalpų klausimą ir Švietimo ministerija išsprendė didėjančios mokyklos bendruomenės problemas išnuomodama iš L. Bliumo pastatą Miško gatvėje. Jame mokykla veikė iki Antrojo pasaulinio karo. Prieškario laikotarpiu mokykla ypač išaugo vadovaujant direktoriui Stasiui Čiurlioniui (dailininko Konstantino broliui). Prieš karą gimnazija išsiskyrė iš kitų mokyklų tuo, kad joje buvo dėstomi buhalterijos pagrindai.

Į pagrindinį pastatą, įsikūrusį  Miško g. ir Vytauto prospekto kampe, Kauno 4-oji valstybinė gimnazija įsikraustė 1939  m. jau prasidėjus Antrajam pasauliniam karui. Šis pastatas naudojamas nuo 1935m.  Tai buvusi  Kauno A. Mickevičiaus lenkų gimnazija.  Be šio pagrindinio pastato Kauno S. Dariaus ir S. Girėno gimnazija naudoja atskirus inventorinius numerius turinčius priestatus, sudarančius darnų kompleksą. Priestatas Vytauto prospekte naudojamas nuo 1962  m., o priestatas Miško g. naudojamas nuo 1970  m. (pats naujausias priestatas- tipiškas sovietinis statinys, mažiausiai priderintas prie aplinkos ir pastatytas prasčiausiai. Langai, šildymo sistema, el. instaliacija renovuoti  2010  metais.

1968  m. mokykloje įvestas pagilintas vokiečių kalbos mokymas. Nuo 1992  m. mokykloje nuolat dirba vokiečių kalbos ir literatūros specialistai iš Vokietijos. 1998 m. mokykla  tapo oficialiu Vokietijos kultūros ir švietimo ministrų konferencijos  (Kultusministerkonferenz) įsteigto Vokiečių kalbos diplomo (Deutsches Sprachdiplom) centru. Gimnazijos mokiniai, išlaikę tarptautinį vokiečių kalbos egzaminą, kuris atitinka C1 lygio žinių kokybės kriterijus pagal nustatytus bendruosius Europos kalbų metmenis, įgyja Kalbos diplomą 2 (Deutsches Sprachdiplom 2). Nuo 2013 m. mokiniai gali laikyti ir tarptautinį vokiečių kalbos egzaminą, kuris atitinka B2 lygio žinių kokybės kriterijus pagal nustatytus bendruosius Europos kalbų metmenis, vokiečių kalbos I pakopos diplomui gauti (Deutsches Sprachdiplom 1). Geros vokiečių kalbos žinios ir bendravimo su partneriais patirtis atveria papildomas galimybes renkantis  studijas Vokietijos aukštosiose mokyklos bei suteikia pranašumą būsimoje profesinėje karjeroje.

Kauno miesto valdybos 1998-12-22 Nr.01-02-297 sprendimu Kauno 4 – oji vidurinė mokykla pavadinta Kauno Stepono Dariaus ir Stasio Girėno vidurine mokykla.  LR Švietimo ir mokslo ministro įsakymu 2002-05-24 Nr.928 mokyklai buvo suteiktas gimnazijos statusas.

Per gimnazijos gyvavimo metus čia dirbo ir dirba daug gabių, darbščių, kompetentingų mokytojų, klasių auklėtojų. Gausi medžiaga surinkta gimnazijoje mokytojos Bronės Duobinienės vardo muziejuje, čia rasime viską apie mokinius atskirais laikmečių etapais, mokyklos mokytojus, vadovus, gimnazijos įvykius, veiklas su jų iliustracijomis. Mokinių, abiturientų laidos skaičiuojamos nuo 1939 metų.

Kauno Stepono Dariaus ir Stasio Girėno gimnazija yra pasaulinio mokyklų, kuriose mokoma vokiečių kalbos ir kurios aktyviai dalyvauja tarptautiniuose projektuose, partnerystės tinklo PASCH (Partnerschulinitiative) narė. 2009 m. balandžio 29 d. dalyvaujant Vokietijos Federacinės Respublikos ambasados Lietuvoje spaudos bei kultūros atašė p. Irja Berg buvo atidengta PASCH plaketė prie gimnazijos pastato. Daugiau kaip 1000 pasaulio mokyklų jungiantis partnerystės tinklas įkurtas Vokietijos Federacinės Respublikos užsienio reikalų ministro Walter Steinmeier iniciatyva. Šios iniciatyvos devizas „Mokyklos: ateities partnerės‘‘ (Schulen: Partner der Zukunft). Jos tikslas yra skatinti jaunimą domėtis šiuolaikine Vokietija ir jos visuomene, remiant vokiečių kalbos mokymą, stiprinti mokyklų su vokiečių kalba partnerystę pasauliniu mastu. Iniciatyvos partneriai yra Vokietijos Užsienio reikalų ministerija, Goethe‘s institutas (Goethe-Institut), Vokietijos akademinių mainų tarnyba (Deutsches Akademisches Austauschdienst), Pedagoginių mainų tarnyba (Pädagogisches Austauschdienst) ir Centrinė užsienio mokyklų žinyba (Zentrale für das Auslandsschulwesen).Šiandienos gimnazija yra moderni ugdymo įstaiga. Informacijos valdymo sistemos stiprinimui gimnazijoje įdiegtas elektroninis dienynas.